Ambientado 50 anos após os acontecimentos de Diablo III: Reaper of Souls, DiabloIV começa com a evocação de Lilith, a Filha do Ódio, de volta ao reino mortal de Santuário. As terras de Santuário estão infestadas de criaturas horrendas, e somente as almas mais corajosas poderão enfrentar a ameaça do caos.
Os jogadores podem personalizar a experiência de jogo como preferem, testando as árvores de habilidades para usar feitiços e habilidades complementares enquanto batalham para devolver Santuário aos habitantes.
DiabloIV abriga um vasto mundo aberto, que os jogadores podem explorar como uma de cinco classes: os Druidas, mestres da metamorfose, os ágeis Renegados, os Magos elementais, os violentos Bárbaros e os ritualistas Necromantes. Não existe um caminho ideal.
Os jogadores escolhem como avançar, seja perseguindo Lilith obstinadamente ou explorando os cantos escuros de cada região enquanto desenvolvem as habilidades. As terras de Santuário são diversas, com diferentes ecossistemas e feras demoníacas, e os jogadores testarão a própria coragem atravessando cinco regiões com mais de 120 masmorras e dezenas de missões secundárias ao mesmo tempo que enfrentam Chefes do Mundo e libertam Fortalezas invadidas em um mundo aberto compartilhado e cooperativo.